宫颈癌疫苗的“第一”禁忌症
受访人：北京大学基础医学院免疫学系王月丹教授
采访人：付东红
近期，北京市开始了“9价人乳头瘤病毒疫苗”(“宫颈癌”疫苗，即HPV疫苗)的预约接种。虽然接种费用高达近4000元(三针)，私立医院高至6000元左右，但预约接种HPV疫苗者爆满。北京大学免疫学系王月丹教授提醒，接种HPV疫苗是存在禁忌症的，而“第一”禁忌症就是酵母过敏。
宫颈癌疫苗和疫苗的价值
采访人： 您是免疫学专家，在谈及疫苗禁忌症之前，请您先介绍一下什么是疫苗及疫苗的作用。
王月丹：根据我国国务院2005年3月16日发布的《疫苗流通和预防接种管理条例》的规定，“疫苗，是指为了预防、控制传染病的发生、流行，用于人体预防接种的疫苗类预防性生物制品。”从免疫学角度来说，是指特定病原体或其抗原成分制成的生物制品，能够激发机体对相应的病原体产生特异性保护性的免疫应答，从而用于预防和保护人体不会感染相应病原体而发生疾病。疫苗的主要作用就是预防和控制传染病。
采访人：“9价人乳头瘤病毒疫苗”中的“9价”是什么意思呢？
王月丹：由于人乳头状瘤病毒有超过100个以上的血清型，一个血清型的HPV疫苗只能预防这个血清型或者与其有交叉保护反应血清型HPV的感染。“9价”就是指，这种HPV疫苗中包含了针对9个血清型HPV感染的疫苗成分，在接种以后，可以保护机体不受这9个血清型HPV的感染。
HPV疫苗可以引发人体产生针对人乳头状瘤病毒(HPV)的保护性免疫，从而预防HPV的感染，减少由于HPV持续感染造成的子宫颈癌的发生，因而也被称为“宫颈癌”疫苗。
怎样接种才会有效？
采访人：接种宫颈癌疫苗是必须的吗？是接种一次即可，还是有时间上的要求？
王月丹：根据世界卫生组织的指南，接种HPV疫苗是预防宫颈癌的重要方法，因此WHO鼓励公众接种HPV疫苗。但是，作为预防宫颈癌的措施，接种HPV疫苗不能够代替宫颈抹片的细胞学筛查。根据HPV疫苗的说明书，只接种一剂HPV疫苗是不足以产生足够的抗HPV感染保护性免疫的。对于9-14岁的人群接种2剂(0，6-12个月各一次)，15-45岁人群接种3剂(0，2，6个月各一次)。
采访人：接种HPV疫苗有年龄限制吗？
王月丹：这次在我国被有条件批准应用的9价HPV疫苗，适用的范围是16至26岁女性，最佳的接种时间是初次性行为之前。而根据该疫苗生产企业公布的9价HPV疫苗的说明书表明，该疫苗可适用于9至45岁的人群。因为性行为是HPV的主要方式，有性行为史，那么HPV感染的风险就会增大，而9价HPV疫苗的说明书明确表示，该疫苗的接种对于接种前已经通过性行为感染的HPV无保护作用。因此，接种HPV疫苗的最佳时机和对象是没有性行为史的青年女性。
接种HPV疫苗也是有禁忌的
采访人：听说接种宫颈癌疫苗也有禁忌症，有什么禁忌症呢？
王月丹：的确，这一点应该提醒女性朋友。
在9价HPV疫苗的说明书中，明确指出 “超敏反应，包括对酵母(疫苗的一种成分)的严重过敏，以及有对9价和另一种四价HPV疫苗过敏史”，都是使用该疫苗的禁忌症。
采访人：是什么样的酵母？
王月丹：酵母是大家都非常熟悉的单细胞真菌，凭肉眼无法发现。但是，酵母在自然界分布广泛，是一种兼性厌氧微生物，在有氧和无氧条件下都能够生存，而且是一种天然发酵剂，能把糖发酵成酒精和二氧化碳，也是人类历史上应用时间最悠久的一种微生物。
采访人：这样一个连肉眼都无法看到的微生物对人能够产生那么大的影响吗？
王月丹：这要先从HPV疫苗的成分说起。为了保证疫苗能够引起机体产生有效的保护性免疫应答，一剂小小的“宫颈癌”疫苗中，也包含着好几种复杂的成分。通常来说，一剂人用疫苗主要会包含抗原、佐剂、防腐剂、稳定剂、溶剂、乳化剂和杂质等主要成分。
其中，抗原成分是疫苗的核心成分，一般是由特定病原微生物的抗原成分制成的，具有一定的免疫原性，可以引起机体产生针对该病原体的特异性保护性免疫应答并形成免疫记忆作用，当再次遇到该病原体感染时，机体可以产生特异、有效而迅速的免疫应答，从而保护人体不受病原体的感染，避免相应传染病的发生。
采访人：佐剂在疫苗中发挥什么作用？
王月丹：佐剂的主要作用机制主要包括三个方面：改变抗原的物理性状，使其难以溶解和从体内被清除，增加抗原在体内的存在时间；非特异性地刺激T、B淋巴细胞的增殖，促进免疫应答；增强抗原提呈细胞的功能，提高抗原信号提呈的效率。使用佐剂，可以大大地提升抗原引起机体产生免疫应答的能力，节约抗原的用量，在提升疫苗免疫效果的同时，降低生产的成本。
根据佐剂成分的不同，可以将其分为无机化合物佐剂(铝等)、人工合成佐剂(CpG、细胞因子等)和生物性佐剂(如植物油、卡介苗等植物和细菌成分)等不同的类型，目前我国批准人体疫苗使用的佐剂一般均为含铝的无机化合物佐剂。
疫苗的另一个成分是抑菌剂或者防腐剂，主要是为了避免疫苗中发生细菌的污染和增殖。
采访人：疫苗中的抑菌剂或者防腐剂对人体有害吗？
王月丹：疫苗是一种需要注入人体内应用的生物制品，本身是细菌的良好培养基，容易被细菌等微生物污染，但是，又不能采用高温等物理消毒方法或者应用常规化学消毒剂，否则将会导致疫苗成分的破坏而失效。因此，疫苗中应用一定量的防腐剂是被允许的，也是必要的。
根据防腐剂成分的不同，一般可以分为含汞防腐剂和无汞防腐剂。虽然，二者被证明同样的安全，但是由于汞的神经毒性和可积累效应，目前WHO也在呼吁尽量采用无汞制剂作为疫苗的防腐剂。
由于疫苗是一种以蛋白质为主要成分的生物制品，在体外常温下，容易发生降价而导致免疫原性下降，所以，添加一定的蛋白质稳定剂，可以有效防止抗原成分降解，使其在有效期内具有稳定的质量和效果。
一般来说，疫苗是通过皮下和肌肉注射等方式进入体内的，必须依靠溶剂和乳化剂配制成液体，才能够进行注射。此外，疫苗在生产过程中，难免会混入一定量的生产原料、中间产物或者降解代谢产物，也就是杂质。杂质虽然不是人们故意添加的，但是，其在疫苗中的出现是难以完全避免的，只能通过一定的方式，进行控制，尽量降低杂质的含量，减少不良反应的发生。
解构北京的9价疫苗
采访人：这次在北京开放预约接种的9价HPV疫苗，都有什么成分？
王月丹：根据默沙东公司公布的说明书，该疫苗的主要成分包括：
1.抗原成分：重组HPV(包含与宫颈癌发生有关的高危血清型16，18，31，33，45，52和58型，以及与尖锐湿疣发生有关的低危血清型6和11型)衣壳蛋白2、病毒样颗粒；
2.佐剂：硫羟基磷酸铝胶体；
3.抑菌剂(或防腐剂)：硼酸钠(俗称硼砂)；
4.稳定剂：L-组胺酸(提高铝佐剂疫苗的稳定性，提高疫苗对PH值的稳定性和对佐剂的吸附)；
5.溶剂和乳化剂：生理盐水(氯化钠和水)及聚山梨醇酯(常用的乳化剂)；
6.酵母蛋白。
采访人：这里有您提到的“酵母”。
王月丹：酵母蛋白是一种HPV疫苗生产过程中可能残留的杂质成分(一剂9价疫苗中含有不超过7微克的酵母蛋白)。因为目前的HPV疫苗，主要是通过基因工程的技术，将编码HPV衣壳蛋白的基因转入到酵母中进行生产。因为酵母菌是人类最了解的一种真核模式生物，是基因工程中最常用的真核表达体系，是生产HPV疫苗的最佳生产系统。所以，在应用酵母生产HPV疫苗时，酵母蛋白成分是HPV疫苗中难以避免的杂质成分。但是，采用一定的方式，可以将酵母蛋白的含量控制在合理的范围之内，并且酵母蛋白还具有一定的非特异性激活人体T、B淋巴细胞的作用，可以发挥一定的佐剂效果。因此，默沙东也把酵母成分作为HPV疫苗的主要成分之一了。
采访人：酵母过敏会对人体带来哪些危害？
王月丹：接种HPV疫苗后，产生过敏现象，是一种应该避免发生的不良反应，轻者可以导致受种者出现皮疹等局部过敏症状，重者则可能引起血压下降、休克或者支气管平滑肌痉挛，甚至危及生命。
所以，对HPV疫苗的任何成分及其辅料过敏，是HPV疫苗接种的主要禁忌症。而酵母作为HPV疫苗的主要杂质成分，也是人类常见的过敏原，因此，对酵母过敏被列为HPV疫苗接种的首要禁忌症。
采访人：哪些人容易对酵母过敏呢？怎么知道自己对酵母过敏？
王月丹：这个目前还没有研究或者没有研究结论。在预约接种“宫颈癌”疫苗前，应该首先了解自己是不是存在着对酵母等HPV疫苗成分的过敏，如果有酵母过敏的人，就不要接种HPV疫苗了。对酵母过敏的人群，可以选择使用避孕套等其他措施，进行HPV感染及宫颈癌的预防，不仅安全，而且和接种疫苗同样有效。
采访人：还有其他的禁忌症需要注意的吗？
王月丹：HPV疫苗接种禁忌症应该是指对该疫苗组成的所有成分存在过敏的人群，在其说明书中特别强调了酵母过敏的风险，但如果对9价疫苗的其他成分过敏，则也是该疫苗接种的禁忌症。此外，对于怀孕或哺乳期的妇女、9岁以下的儿童、65岁以上的老年人以及使用免疫抑制的人群，也应该慎用(或者尽量避免使用) HPV 疫苗，因为其安全性及收益还尚未明确或者存在免疫效果不佳的问题。
文/付东红(北京大学医学部)
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